糖尿病与牙髓组织病变关系的研究现状(2)

2 DM引起牙髓组织修复异常的可能机制

2.1 慢性低度炎症反应

DM患者体内存在局部或系统性慢性低度炎症反应，这种炎症反应与感染、创伤引起的炎症反应不同，是一种慢性、亚临床性、非特异性免疫介导的炎症反应[26-27]，被认为是DM并发症的重要发病机制[28]。例如在糖尿病皮肤组织中，这种预先存在的慢性低度炎症可在皮肤受损后使原本的急性炎症期延迟，转变为慢性炎症，最终导致创面难愈的发生[29]。

近年来有部分学者发现了DM宿主牙髓组织中也可能存在慢性低度炎症反应的相关证据[6,9,17]。Catanzaro等[17]研究发现，STZ诱导的T1DM大鼠牙髓组织中激肽释放酶和髓过氧化物酶活性增加，提示激肽释放酶-激肽系统及中性粒细胞被激活，学者们认为这可能与局部炎症反应有关。Nakajima等[9]发现，在OLETF大鼠(自发性T2DM模型)牙髓组织中炎症介质IL-1β、S100A8及S100A9的mRNA水平增加，并伴有晚期糖基化终末产物(AGE)及其受体(RAGE)水平的增加。该研究还发现，AGE可通过RAGE-MAPK信号通路促进大鼠牙髓细胞S100A8和S100A9 mRNA的表达[9]。这些结果提示T2DM大鼠牙髓组织中的局部高糖环境可使AGE生成增多，AGE通过与受体RAGE结合引起炎症介质表达增加[9]。此外，还有部分临床研究显示，T2DM患者牙髓组织中也存在炎细胞浸润及炎症介质表达增多的现象，提示临床上DM患者虽未出现牙髓病症状，但牙髓中可能已经存在亚临床性的慢性低度炎症反应[6,30]。

然而目前该方面研究较为缺乏，关于DM能否引起牙髓发生慢性低度炎症反应还需更多的研究加以证实，这种低度炎症反应在糖尿病宿主牙髓损伤修复过程中的作用及机制也需进一步探索。

2.2 氧化应激

根据Brownlee教授[31]提出的“统一理论”假说，氧化应激是DM并发症的首要发病机制，即局部高糖微环境可引起线粒体ROS的过量生成，ROS进而激活多元醇通路、氨基己糖途径、AGE途径及PKC途径，引起细胞内核酸、蛋白质、脂质等生物大分子的损害，使细胞功能受损及凋亡增加，最终导致组织损伤[31]。

Leite等[10，32]研究发现，STZ诱导的T1DM大鼠造模后6周切牙牙髓组织中涎酸(一种过氧化氢清道夫)浓度下降，过氧化氢酶活性升高；四氧嘧啶诱导的T1DM大鼠牙髓组织中也出现了类似的氧化与抗氧化指标失衡的现象，即抗氧化物酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶活性的下降，另外抗氧化剂虾青素的使用能够部分缓解这种失衡状态。一项新近临床研究也显示，T2DM患者牙髓组织中抗氧化剂褪黑素(MEL)浓度降低、iNOS水平增加，而体外高糖环境下加入MEL可使人牙髓细胞iNOS的表达水平回复正常，表明MEL可缓解DM引起的牙髓氧化应激状态，这也反向辅证了DM患者牙髓组织中存在氧化应激[33]。此外，Lee等[34]体外研究还发现，过量葡萄糖自氧化产生的氧化应激状态下人牙髓细胞活力明显受到抑制，表现为细胞增殖活性下降、炎症因子(ICAM-1、VCAM-1、COX-2)表达增多、促血管生成因子(VEGF、EGF、PDGF)及矿化相关因子(DMP-1、DSPP、BMP-2、BMP-7、RUNX-2)表达减少、ALP活性及细胞外基质矿化水平降低，该结果提示氧化应激可能是糖尿病宿主牙髓组织修复异常的重要发病机制。

3 展 望

随着口腔医学的兴起，探讨口腔健康与系统性疾病的关系已成为研究热点。自21世纪以来，DM影响牙髓组织结构与功能的研究愈发受到关注，然而该领域研究仍处于起步阶段，很多关键问题尚未阐明。例如，临床上DM是否为活髓保存治疗的相对禁忌证？活髓保存治疗的预后除了与牙髓损伤程度、盖髓材料等局部因素有关以外，是否还应考虑DM患者的全身状态如病程、血糖水平？DM治疗药物是否也会对活髓保存治疗的预后造成影响？因近期一项研究显示二甲双胍可通过激活AMPK通路促进人牙髓细胞的分化[35]。由此看来，未来还需开展更多的临床及基础研究以进一步证实DM与牙髓组织病变的重要联系，并深入探讨其中的机制，这将为完善临床上DM患者活髓保存的诊治策略提供理论基础。

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文章来源：《牙体牙髓牙周病学杂志》 网址: http://www.ytysyzbxzzzz.cn/qikandaodu/2021/0707/472.html